万历八年(1580年)，“大同瘟疫大作，十室九病，传染者接踵而亡，数口之家，一染此疫，十有一二甚至阖门不起者”。同年，在太原府(治今太原)的太谷县、忻州、苛岚州及保德州都有大疫的记载。次年，疫情传至辽州(治今左权)，再传至潞安府(治今长治)，瘟疫随着时间的推移扩散了。
这次瘟疫，其时称为大头瘟，其症状主要为“头疼身痛，憎寒壮热，头面颈项赤肿，咽喉肿痛，昏愦”等，其中“头大如斗”较为明显。
瘟疫给河北造成了极惨重的后果。光绪《顺天府志》卷六九《灾祥》载：“万历十年四月，京师疫。通州、东安亦疫。霸州、文安、大城、保定患大头瘟症死者枕藉，苦传染，虽至亲不敢问吊。” 显然万历十年，河北地区发生的瘟疫其传染性强人人唯恐避之不及。在疫区，死亡人口约占总人口的40%，如真定府(治今正定)新乐县，“万历十年春夏大头瘟疫，民死者十分之四”。此疫不仅造成人口大量死亡，并且传入了北京。
至于大头瘟属于现代医学何种疾疫，尚未有定论。但从传染性强，死亡率高这两点来分析，疑为鼠疫。
“东死鼠、西死鼠，人见死鼠如见虎”，鼠疫是人类历史上最重要的烈性传染病。当时人们不知道传播途径，因为每次流行都见到死耗子，知道和耗子的死亡有关系，因此得名鼠疫。二百五十年后，日本人北里柴三郎和法国人耶尔森从香港鼠疫病人身上分离出一种杆菌，证明这种杆菌是鼠疫的病源，人们才开始对鼠疫有了认识，并且找到了防止手段。可是在当时，面对鼠疫，人们无能为力。
面对突如其来、不明底里且无药可治的鼠疫，在那时被成为“天”的意志的体现。因此，人们多将此症称为“天行瘟疫”或“天疫流行”。这里的“天”成为一个不可知世界的代名词，意味着对自然的顺应和尊重，而且还意味着对自然界一切不可知事物及不可抗拒力量的屈服。
曹树基在《鼠疫流行与华北社会的变迁》一文中考察分析了万历、崇祯年间山西、河北、河南三省鼠疫两次大流行及其生态背景和社会环境，认为嘉靖时期汉族移民开始对山西长城口外的蒙古草原实施移民开垦，扰乱了乌兰察布高原长爪鼠鼠疫源地长爪沙鼠的生态环境，人、鼠接触增多，染疫的可能性随之增加，万历九年自大同开始的鼠疫大流行很可能与汉族移民的这一活动有关。据他估算，明末鼠疫大流行中华北三省死亡人口合计超过千万，而明王朝恰恰是在灾荒、民变、鼠疫和清兵的联合作用下灭亡的。
从崇祯六年(1633年)开始，华北鼠疫又开始了新一轮的流行。这次爆发地点仍是山西。一条来自山西兴县的报告说：崇祯“七年八年，兴县盗贼杀伤人民，岁馑日甚。天行瘟疫，朝发夕死。至一夜之内，百姓惊逃，城为之空”，“朝发夕死”、“一家尽死孑遗”。
崇祯十四年七月，鼠疫再一次传入了北京城。崇祯时人刘尚友在《定思小计》一文中追述北京城中的情况时说：“夏秋大疫，人偶生一赘肉隆起，数刻立死，谓之疙瘩瘟，都人患此者十四五。至春间又有呕血者，亦半日死，或一家数人并死。”“疙瘩”是对腺鼠疫患者的淋巴结肿大的称呼。崇祯十六年夏秋间发生的腺鼠疫至十七年春天转化为肺鼠疫。北京城中的人口死亡率大约为40%甚至更多。
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